“傳奇”CAR-T的挑戰(zhàn)與未來(lái)

1989年，美國(guó)科學(xué)院院刊報(bào)道了第一代CAR-T療法。雖然很快投入臨床試驗(yàn)，但療效卻差強(qiáng)人意。1998年，將T細(xì)胞活化和生存必需的共刺激信號(hào)分子CD137（或CD28、ICOS、OX-40）組裝進(jìn)CAR，提升CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增能力和存活能力—第二代CAR-T 技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。
率先在小鼠中取得成功后，第二代CAR-T快速發(fā)展，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病患者的緩解率高達(dá)90%以上。CAR-T2019年，第二代CAR-T已走過十年。十年間，CAR-T細(xì)胞療法從學(xué)術(shù)中心的研究迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槿虍a(chǎn)業(yè)。在此，我們回顧了十年里CAR-T所面臨的挑戰(zhàn)和局限以及展望CAR-T在下一個(gè)十年中的發(fā)展及可能性。

CAR-T療法嶄露頭角

除了在惡性淋巴瘤中的成功試驗(yàn)外，2011年的一項(xiàng)關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的早期報(bào)道，研究都表明，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞可以誘導(dǎo)產(chǎn)生持久的抗腫瘤反應(yīng)，并建立屬于CAR-T的記憶T細(xì)胞。

隨后在兒童和成人急性淋巴細(xì)胞白血病中的成功，讓全世界的目光都轉(zhuǎn)向了這個(gè)年輕的療法。CAR-T療法的臨床試驗(yàn)呈爆發(fā)性增長(zhǎng)，在第二階段的臨床實(shí)驗(yàn)中，CAR-T在3個(gè)月內(nèi)使緩解率達(dá)到81%，使得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局在2017年首次批準(zhǔn)了CAR-T細(xì)胞療法上市治療25歲以下復(fù)發(fā)或難治性的B細(xì)胞白血病患者。

在打開CAR-T上市的大門后，F(xiàn)DA緊接著又批準(zhǔn)了第二個(gè)適應(yīng)癥：用于治療難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。
CAR-T元年正式到來(lái)。

CAR-T療法的持久性

如何保證療效的持久仍然是CAR-T療法所面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。眾多研究報(bào)道都顯示，CAR-T細(xì)胞的持久性與臨床反應(yīng)有著密切的關(guān)系。而CAR-T的結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)又影響了CAR-T的持久性，目前的第二代CAR，結(jié)合了一個(gè)CD3-ζ信號(hào)域和共刺激域，是現(xiàn)在臨床使用中最常見的結(jié)構(gòu)。

這代CAR-T細(xì)胞擴(kuò)張速度很快，消除腫瘤細(xì)胞的速度也很快，同時(shí)，使用4-1BB共刺激域的CAR-T可以比CD28的CAR-T細(xì)胞擁有更持久的療效。

CAR-T細(xì)胞毒性

不斷累積的經(jīng)驗(yàn)促進(jìn)了標(biāo)準(zhǔn)化的臨床指南，也提高了CAR-T的安全性。細(xì)胞因子釋放綜合和免疫療效相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞毒性是目前CAR-T最主要也是最嚴(yán)重的兩個(gè)毒副作用。以往采取CAR-T治療時(shí)，我們往往因?yàn)閷?duì)副作用的了解不清楚而延遲了持續(xù)，產(chǎn)生了更嚴(yán)重的后果。

如今我們已經(jīng)對(duì)這種毒性有了充分的認(rèn)識(shí)，也建立了針對(duì)這兩種毒性的臨床管理辦法，讓患者能夠更安全的接受治療。

CAR-T復(fù)發(fā)

雖然首次經(jīng)CAR-T治療的臨床緩解率高達(dá)90%，但是長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)卻不太樂觀，3個(gè)月的總緩解率為81%，然而12個(gè)月的無(wú)事件生存率僅為50%。

我們都知道，CAR-T細(xì)胞需要根據(jù)腫瘤細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)來(lái)安裝CAR，也就是我們說(shuō)的GPS。裝了GPS的CAR-T可以迅速的找到腫瘤。但是在復(fù)發(fā)的患者中，腫瘤細(xì)胞往往通過改變自己的特異性靶點(diǎn)，讓CAR-T無(wú)法識(shí)別。
因此，在未來(lái)，我們需要對(duì)腫瘤進(jìn)行更精準(zhǔn)的免疫分析，并識(shí)別增加免疫逃逸風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

CAR-T的未來(lái)在哪里？

惡性血液瘤

對(duì)于CD19陽(yáng)性的B細(xì)胞白血病患者，CAR-T細(xì)胞可以起到很好的療效。但是對(duì)于CD19陰性的患者，則面臨著疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，我們需要尋到除了CD19以外的抗原。而使用CD22為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療的患者也顯露出了73%的臨床緩解率，與CD19CAR-T療效不相上下。同時(shí)，針對(duì)CD19/CD22或CD19/CD20雙重靶向的CAR – T細(xì)胞也在積極研究中，都展現(xiàn)出了良好的前景。

實(shí)體瘤

CAR-T細(xì)胞如果想要進(jìn)一步的擴(kuò)大療效，那征服實(shí)體瘤是必經(jīng)之路。但在實(shí)體瘤中，CAR-T細(xì)胞需要克服：如何讓有限的CAR-T細(xì)胞達(dá)到腫瘤細(xì)胞周圍、如何逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的衰竭、如何找到針對(duì)實(shí)體瘤的特異性靶點(diǎn)等等諸多難題。目前已經(jīng)開了多個(gè)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中研究，通過自表達(dá)免疫檢查點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞也有望成為CAR-T細(xì)胞進(jìn)軍實(shí)體瘤的希望。

控制成本

雖然如何提高CAR-T療效，擴(kuò)大適應(yīng)癥是我們一直在努力的方向。但對(duì)于現(xiàn)實(shí)來(lái)說(shuō)，如何降低治療費(fèi)用，讓更多的患者能夠使用得起這樣的技術(shù)和治療同樣是迫在眉睫的事情。

目前上市的兩款CAR-T售價(jià)均在40萬(wàn)美金左右，對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，仍然是可望而不可及的療法。改進(jìn)生產(chǎn)過程，降低生產(chǎn)成本都有望導(dǎo)致最終的價(jià)格下降。

近期，我們報(bào)道了通過多能干細(xì)胞誘導(dǎo)生成無(wú)限供應(yīng)的成熟T細(xì)胞，以及通過PB 轉(zhuǎn)座子非病毒載體系統(tǒng)縮短制備時(shí)間和成本，都將成為未來(lái)CAR-T的主流趨勢(shì)。

十年CAR-T風(fēng)雨路，從實(shí)驗(yàn)室的研究轉(zhuǎn)變?yōu)橄砣虻漠a(chǎn)業(yè)。十年間，CAR-T交出了一張完美的答卷。未來(lái)，無(wú)數(shù)的科學(xué)研究及臨床試驗(yàn)都將繼續(xù)延續(xù)CAR-T的傳奇，擴(kuò)大適應(yīng)癥，惠及更多患者。