雙特異性抗體（Bispecific antibody，BsAb）又稱雙功能抗體，是基因工程抗體的一種，具有兩個不同的抗原結(jié)合位點，可同時結(jié)合兩個靶抗原。雙特異性抗體在發(fā)揮抗體導(dǎo)向性功能的同時，還能介導(dǎo)另一種特殊作用，如一個結(jié)合靶細胞上的特異性抗原，另一個結(jié)合淋巴細胞或者吞噬細胞，從而導(dǎo)致效應(yīng)細胞可靶向殺死腫瘤細胞。

雙特異性抗體的優(yōu)點

• 可以同時識別兩種抗原分子，提高了抗體的選擇性和功能性親和力，改善了藥物的安全性和有效性。
• 與兩種單抗藥物聯(lián)合用藥的治療方法相比，雙特異性抗體藥物減少了開發(fā)和臨床試驗的成本。
• 雙特異性抗體還具有特異性高、靶向性強、用量少及毒副作用小的優(yōu)點。

雙特異性抗體的制備方法

化學(xué)交聯(lián)法

化學(xué)交聯(lián)法是通過交聯(lián)劑（常用交聯(lián)劑包括SPDP、DTNB、OPDM）的介導(dǎo)，在體外將兩種不同的抗體“半分子”借助二硫鍵或硫醚鍵交聯(lián)制備而獲得雙特異性抗體。

局限性：這種制備方法的潛在毒性尚無定論，所以尚未應(yīng)用于臨床當(dāng)中。

雜交-雜交瘤法

雜交-雜交瘤法是通過將分泌兩種不同單克隆抗體的雜交瘤細胞，或是將一種雜交瘤細胞和一種抗體的脾細胞再次融合，制備新的雜交瘤。這些融合后的雜交瘤分泌產(chǎn)物中就含有部分雙特異性抗體，并且這些產(chǎn)物與天然抗體分子幾乎完全相同。

局限性：操作難度大、融合后的雜交瘤極不穩(wěn)定、產(chǎn)物產(chǎn)率低且分離困難等等。

基因工程法

利用基因工程技術(shù)制備雙特異性抗體是目前最常用的方法，以抗原結(jié)合片段如Fab、Fv或ScFv為構(gòu)件設(shè)計制備的BsAb，具有分子量小、組織穿透力強、易于清除的特點，并且由于缺乏恒定區(qū)，不會引起全抗體的生物學(xué)效應(yīng)，減少了與表達Fc 受體的細胞發(fā)生非特異性結(jié)合的機會。

雙特異性抗體的應(yīng)用

腫瘤的治療

雙特異性抗體可通過介導(dǎo)免疫細胞、結(jié)合放射性物質(zhì)、連接毒素或化療藥物等多種方式應(yīng)用于腫瘤的治療與診斷。Robert等將抗CEA和抗TNF-α的Fab ’段通過硫醚鍵連接成的雙特異性F(ab ’)₂, 在裸鼠的人腸肉瘤移植模型中 , 被證實有提高TNF在腫瘤部位的濃度, 延長其存留時間的作用。Svensson等用抗人肺腺癌細胞系H2981的F(ab ’)₂與β-內(nèi)酞胺酶相連, 后者可以水解氮芥頭孢菌素, 釋放出細胞毒性增強50倍的苯二胺。

臨床診斷

由于雙特異性抗體具有高度敏感性和特異性，因此可以被用于臨床診斷。用于檢測的雙特異抗體藥物，其中的一個結(jié)合域同時與檢測病原體、病毒或腫瘤細胞結(jié)合，另一結(jié)合域同辣根過氧化物酶或堿性磷酸酶結(jié)合。雙特異性抗體使檢測方法得到簡化，因此在診斷工具中具有廣闊的應(yīng)用前景。

免疫分析中的應(yīng)用

雙特異性抗體是設(shè)計免疫診斷試劑的良好材料。Milstein等用雜交-雜交瘤技術(shù)制備出能同時識別過氧化物酶和生長抑素的雙特異性抗體，在免疫組化中表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用價值。它使傳統(tǒng)的繁瑣的免疫組化方法得到簡化，并因雙特異性抗體的分子量遠小于常規(guī)PAP復(fù)合物，避免了背景過深的現(xiàn)象，并且提高了敏感性。此外，它還能與放射性免疫化學(xué)技術(shù)相結(jié)合以同時檢測雙抗原位點并進行抗原的半定量。